Cellmodeller ersätter djurförsök vid utveckling av cancerläkemedel
Anna Fyrberg studerar varför många patienter med blodcancer blir resistenta mot cellgifterna som används, då enzymet som aktiverar läkemedlen i cellen minskar och försvinner. Hon är verksam vid Hälsouniversitetet i Linköping och har fått anslag från Forska Utan Djurförsök till sin forskning.
För att studera resistens och för att utveckla läkemedel som inte har detta problem använder Anna Fyrberg så kallad RNA-interferens för att minska aktiviteten av enzymer i cellmodeller. Modellerna som tas fram ska även användas för att välja rätt medicin för enskilda patienter.
RNA-interferens är en metod som ökar i användning, och Anna Fyrbergs metod kommer även att kunna användas i annan farmakologisk forskning. RNA-interferens kan ibland ersätta så kallade knockoutdjur, d v s djur som fått en viss gen borttagen för att studera det protein som genen bildar. Användningen av knockoutmöss, framtagna med metoderna som gav 2007 års nobelpris i medicin, ökar för varje år.
Här beskriver Anna Fyrberg själv sitt projekt
För vissa typer av blodcancer har behandlingsutvecklingen gått mycket långsamt och samma substanser och behandlingsprotokoll som användes på 70-talet används än idag. Ett annat stort problem är att många patienter utvecklar resistens mot läkemedel vilket även leder till resistens mot flera andra typer av cytostatika. Resistensen beror oftast på att de enzymer som aktiverar läkemedlet inne i cellen minskar eller helt försvinner. För att snabbt kunna efterlikna detta fenomen och studera det i detalj har vi utvecklat en metod där vi kan minska aktiviteten av dessa enzymer på ett par dagar till skillnad från månader eller år vilket är tiden det tar för detta att ske på naturlig väg.
Vi använder en metod som heter RNA interferens där man för in korta RNA fragment i cellen som söker upp och binder till cellens egna mRNA och bryter ned det. Varje siRNA är unikt för bara ett enda mRNA och när det bryts ned bildas inget protein, i det här fallet de läkemedelsaktiverande enzymerna. Vi kan sedan studera enzymernas betydelse för aktivering av olika substanser och läkemedel samt resistansmekanismerna mot dessa substanser.
Vi har även förhoppningen att göra nya, effektivare substanser som förhoppningsvis har en celldödande effekt i celler som redan blivit resistenta mot de klassiska läkemedlen. Med vår metod kan vi snabbt minska aktiviteten av enzymerna och testa om de nya substanserna verkar lovande. Denna metod begränsas inte till att enbart användas för de typer av läkemedel och enzymer som vi är intresserade av utan kan användas i stort sett till all typ av farmakologisk forskning.
Metoden med RNA interferens kan också till viss del ersätta användningen av knockoutdjur, dvs djur som saknar en viss gen för att man vill studera avsaknaden av det protein som bildas från den genen. Resistensstudier görs bl a med modeller på möss. Men vi har alltså valt cellinjer istället.
Metoden med celler är snabbare, enklare och billigare. Det finns dessutom artspecifika skillnader i genuppsättningen mellan människa och mus vilket gör att resultaten inte är direkt överförbara, därför känns det mer tillförlitligt att arbeta med humana cellmodeller.
Finns det ett ökat intresse för RNA-interferens som alternativ till musmodellerna och vad kan de och kommer att göra för att öka intresset hos andra forskargrupper?
I ett tidigt skede av läkemedelsforskning går det bra att använda cellmodeller. Här kan man märka ett ökat intresse. Många använder cellmodellerna i sin forskning. Det används flitigt i kombination med andra tekniker och spar mycket djur. En annan fördel är att man kan få cellinjer från vilket organ som helst. Intresset för detta ökar. Teknikutvecklingen går fort framåt och det kommer nyare, effektivare metoder hela tiden. Många företag vill ha hjälp med att utveckla denna metod och vill att man ska använda och utvärdera just deras tekniker och kemikalier.
Tror du att knockoutmöss kommer att användas i samma utsträckning om 10 respekive 20 år som idag? Om inte, vad kommer mössen att ersättas med?
Nej, de kommer nog inte att användas lika mycket som idag. Cellmodeller kan ersätta tidiga stadier av framtagning av läkemedel. Likaså när man testar giftiga substanser. Många tekniker är på frammarsch och gör testerna ännu bättre och effektivare.
Varför tas det inte fram ett nytt läkemedel mot leukemi?
Leukemi är ett litet område, det är inte så många som drabbas varje år, om man jämför med t ex bröstcancer. Läkemedelsbolagen och företagen har inte lust att satsa i samma utsträckning på en liten patientgrupp. Det hamnar helt enkelt i skymundan. Mot de nuvarande cellgifterna blir patienterna i stor utsträckning resistenta, men vi tittar dels på helt nya substanser och på läkemedel som finns mot andra cancerformer för att se om de även har effekt på leukemi.
